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Nature | 引起冬眠样状态的神经回路

发布日期:2020-06-15  浏览次数:1502

撰文 | 章台柳
责编 | 兮

恒温动物消耗大量的能量来产生热量以维持体温,且体温一般高于环境温度。然而,一些哺乳动物可主动降低体温,以冬眠的状态保存能量,度过冬季食物短缺的难关【1】。实验室用小鼠没有冬眠现象,但展现出短期(少于24h)低代谢状态,称为日眠(daily torpor)【2】,期间降低基础代谢有益于机体健康。一些实验已经证实,日眠和冬眠都是由中枢神经系统调节的【3】,但其机制尚不清楚。在包括人类的非冬眠动物中人工诱导冬眠样的低代谢状态,将有助于许多医学应用的发展,也有助于将来实现远程化的太空探索。

近日,来自日本筑波大学Takeshi Samurai和日本RIKEN生物系统动力学研究中心的Genshiro A. Sunagawa团队合作在Nature上发表了题为A discrete neuronal circuit induces a hibernation-like state in rodents文章,发现了啮齿动物的下丘脑神经回路可导致小鼠进入类似冬眠的长期低温和低代谢的状态。在这种状态下,虽然体温和耗氧量保持在很低的水平,但调节新陈代谢的能力仍像冬眠一样保持正常。从这种状态中恢复后,组织器官没有明显损伤或行为异常现象。

下丘脑神经肽QRFP(pyroglutamylated RFamide peptide)的mRNA局限性存在于下丘脑,分布在下丘脑外侧区(lateral hypothalamic area,LHA)、结节(tuber cinereum)和室周核(periventricular nucleus)。QRFP与食物摄入、交感调节和焦虑有关。研究人员首先利用CNO(设计药物激活的设计受体,DRADDs激动剂)激活产生QRFP的神经元,30min后运动活动降低且长时间持续,棕色脂肪组织(BAT)所在的肩胛区皮肤温度(TBAT)降低。因此,Qrfp或是低温诱导神经元的遗传标志物。虽然产QRFP神经元特定地分布在下丘脑,但在几个离散的区域都有分布。进一步分析显示,QRFP在脑室前外侧核(anteroventral periventricular nucleus,AVPe)、视前内侧区(medial preoptic area,MPA)和脑室旁核分布,在LHA没有分布。利用CNO激活AVPe、MPA和脑室旁核区域的神经元将导致更为明显稳定的低温状态和活动降低。这表明AVPe、MPA和脑室旁核区域的神经元(或称为“Q神经元”)主要负责诱导低温状态。Q神经元激活导致了TBAT低温状态和腹部测量的躯体温度的降低,同时伴随着耗氧速率、心率、血糖等显著下降,且小鼠表现出极低幅度的脑电图;但激活LHA区域表达QRFP mRNA的神经元则没有效果。Q神经诱导的低温和低代谢状态(QIH)可持续数天;室温20℃时,一次CNO诱导QIH(体温低于30℃)可持续超过48h,需要大约1周的时间耗氧速率才能完全恢复到正常水平。从QIH恢复小鼠会逐渐恢复运动、食物摄入和体重,并且没有表现出行为异常,其脑、心脏、肾脏、肝脏和肌肉均没有损伤。


研究人员特异性地在Q神经元中表达GFP荧光蛋白,发现在下丘脑和脑干的几个区域观察到GFP阳性纤维,这些区域与交感神经调节和体温控制有关,其中下丘脑背内侧(DMH)接受了大量的Q神经元投射。利用光遗传学方法,在Q神经元表达SSFO,并在Q神经元胞体存在的区域AVPe/MPA置入光纤维。激光激活SSFO-eYFP+胞体迅速导致明显的低温状态,并持续30min;2h内每30min重复激活Q神经元导致更为显著的低温状态,TBAT降低到室温22℃。将光纤维双侧置入Q-SSFO小鼠的DMH中,对轴突纤维施加光遗传学刺激,可有效降低TBAT;而刺激中缝苍白质核(RPa)的Q神经元纤维对TBAT的有微弱的影响。即Q神经元主要投射到DMH(小部分投射到RPa)来诱导QIH。

QIH诱导过程开始,小鼠尾部的温度立刻增加,这表明体温下降期间,外周血管舒张被触发用来释放热量。外周血管舒张而体温没有升高,这表明参考体温(TR)或者体温的理论设定值被重置为低于正常状态的值,这是冬眠的特征。研究人员通过实验计算发现,正常条件下和QIH条件下两者的热传导性相当,这与日眠中热传导性降低不同。QIH状态下热量产生量大幅减少,且参考体温显著下降。此外,当室温28℃时,QIH小鼠呈现出更为伸展的姿态,这通常是动物暴露于高温环境中发生的姿态;而当室温低于12℃时,小鼠回到坐姿,出现颤抖并显著增加耗氧量。这表明在QIH期间,参考体温虽然降低,但身体功能和行为仍然受到调节,以适应环境温度的变化。

SNARE介导的神经递质传递对诱导QIH是必需的。研究人员对Q神经元和神经递质转运体进行定位分析,将其分成3类:1)QE(兴奋性)神经元,Vglut2(囊泡谷氨酸转运体2)阳性,77.9%;2)QI(抑制性)神经元,Vgat(囊泡GABA转运体)阳性,7.2%;3)QH(混合性)神经元,Vglut2和Vgat均呈阳性,14.9%。3种亚群的比例在所有选定的区域都是相似的,并且神经元相互混合。在Q神经元中缺失Vgat并不影响CNO诱导QIH现象和最终TBAT的数值,但是CNO注射后TBAT降低的初始速度显著较慢;在Q神经元中缺失Vglut2时,CNO虽然能够诱导TBAT降低,但效果更弱,时间更短。这表明谷氨酸能和GABA能的神经递质传递共同诱导了QIH。

总之,研究鉴定了可导致小鼠进入类似冬眠的长期低温和低代谢状态的神经回路,并精确定位其投射区域、温度调节机制和确切的神经递质,有助于开发诱导冬眠样状态的方法,在包括人类在内的非冬眠哺乳动物中具有潜在应用价值。

原文链接:

https://doi.org/10.1038/s41586-020-2163-6

参考文献:
1. Geiser, F. Hibernation. Curr. Biol. 23, R188–R193 (2013).
2. Sunagawa, G. A. & Takahashi, M. Hypometabolism during daily torpor in mice is dominated by reduction in the sensitivity of the thermoregulatory system. Sci. Rep. 6, 37011 (2016).
3. Vicent, M. A., Borre, E. D. & Swoap, S. J. Central activation of the A1 adenosine receptor in fed mice recapitulates only some of the attributes of daily torpor. J. Comp. Physiol. B 187, 835–845 (2017).
来源:《BioArt》



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